科学普及
(第二届分省院科普征文大赛 三等奖 陕西省微生物所 瞿佳 )
众所周知，抗生素的出现，为医学发展和人类健康做出了巨大贡献，但滥用抗生素引起的细菌耐药问题也已成为现代医学的一大难题。那么，耐药菌究竟是怎么产生的？又是如何耐药的呢？相信大多数人还不清楚吧。那么，下面我们有请“耐药君”来和大家谈谈吧！
“嗨，大家好，我们就是被时常谈起的耐药菌，你们人类一直在思考着如何降低我们的‘出生率’，但我们的存在其实是你们滥用药物造成的恶劣后果，需要你们人类自己负责！”
回顾过去——耐药性发展简史
抗生素（Antibiotics）是指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌等）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的化学物质，广泛用于治疗因各种细菌或其他致病微生物感染造成的疾病。
形形色色的抗生素
过去，由于现代医学发展还处于萌芽阶段，医学界对于炎症的治疗，尤其是肺炎、败血病、流行性脑炎等，都因为没有特效药而感到十分困扰。1932年，德国医学家格哈德·多马克发现了第一种合成抗菌药Prontosil（译为：百浪多息，主要成分是磺胺）并成功用于治疗链球菌，它的出现代表着人类在治疗细菌传染性疾病工作中迈出了第一步。
百浪多息的发现
然而，真正让人们铭记的第一种抗生素，就非青霉素莫属了。青霉素是由英国细菌学家弗莱明1940年在一次偶然实验中发现，后经病理学家弗洛里和生物化学家钱恩悉心研究，终于问世并随即迅速生产，在二战中拯救了无数人的生命。
青霉素的发现
随后，医学家们又相继发现了金霉素（1947年）、氯霉素（1948年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、卡那霉素（1955年）、头孢霉菌（1961年）等。时至今日，抗生素家族已经由最初以青霉素和头孢霉素为代表的β-内酰胺类逐渐壮大为包括氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素）、大环内酯类（红霉素）、四环素类（四环素、土霉素）、多肽类（杆菌肽类、万古霉素）、多烯类（制霉素）、蒽环类（阿霉素、定霉素）等庞大家族。
“高回报往往伴随着高风险”，由于抗生素的大量推广使用，尽管使许多病症得到了有效治疗，但耐药菌也随之悄然而生。往往是刚发现一个有效的抗生素，没过几年就会有耐药菌产生；而且近年来更是呈现出“有效周期短、泛耐药频发”的不利发展趋势。
耐药性的发展
医生的烦恼——耐药菌的产生
在这里，我们想告诉全人类：“抗生素的‘黄金时代’早已过去！”根据专家预测，到2050年，全世界死于耐药菌感染的人数将超过1000万，造成经济损失高达数百亿美元！每当你们为了治疗疾病，滥用抗生素的同时，我们就在这些药物的“摧残”下，不屈不挠，百炼成“精”，终于变成了令你们头疼的“耐药君”。
2050年全世界因耐药性问题预测死亡人数
耐药性（Antibiotic resistance）是指细菌对于抗生素杀菌作用的耐受性，进而导致药物疗效显著下降。根据耐药性产生原因，可分为固有耐药性（intrinsic resistance）和获得性耐药性（acquired resistance）。
固有耐药性又称为天然耐药性，主要由染色体基因决定并可稳定遗传，这类耐药菌往往“天生异能”，如肠道G杆菌对青霉素天然耐药。而获得性耐药是指细菌与抗生素接触后，由于自身基因突变或获得外源耐药基因，“变身”使其不被抗生素消灭，并且也可稳定遗传，如金黄色葡萄球菌获得mecA基因后对β-内酰胺类抗生素耐药。
天然耐药性与获得性耐药性
达尔文在《进化论》中一直强调，自然界中的生物都是“适者生存”，该理论也同样也适用于微观世界中。由于长期使用抗生素，使得原本占多数的敏感菌株不断被杀灭，而耐药菌株则大量繁殖，导致“耐药军团”不断壮大，造成患者体内致病菌数量节节攀升，药物也就逐渐失去了作用。
耐药性的产生
我们的本领——耐药性机理
看到这里，大家一定已经初步认识了我们耐药菌，但我们是通过什么途径耐药的呢？概括起来讲，我们的耐药性机理共有5种，包括：
（1）产生灭活酶使抗菌药物失活：第一种为水解酶，可直接分解抗生素，如许多细菌可产生β-内酰胺酶分解青霉素和头孢霉素；第二种为钝化酶，仅破坏抗生素的结构，如肺炎链球菌通过修饰氯霉素的结构，而影响它的功能。
（2）改变作用靶位：如肠球菌、抗结核分枝杆菌可通过改变靶蛋白结构使之无法与药物结合、增加靶蛋白的表达或者产生新的靶蛋白构象，对万古霉素、四环素产生耐药性。通俗的理解，就像它们给自己的门换了“锁”，让抗生素这把“钥匙”失去了它的作用。
（3）改变细胞膜通透性：如铜绿假单胞菌通过在细胞膜上设置“路卡”，阻止青霉素无法进入体内而产生耐药性。
（4）调控主动流出系统：如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等的表面存在可将药物排除体外的“解毒泵”，可使多种抗生素被选择性的排除体外，从而产生严重耐药性，甚至是多重耐药性。
（5）形成细菌生物被膜：如沙门氏菌、大肠杆菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌会粘附于接触表面，分泌多糖、纤维蛋白、脂质蛋白等将其自身包裹在“堡垒”（聚集膜样物）中，使其避免和药物接触。
多种耐药性机理
继往开来——耐药性的传递
既然我们的耐药性要么是天生的，要么是受到“锻炼”获得的，那么耐药本领该怎么“传递”下去呢？
细菌体内具有两种遗传物质载体，分别为染色体和质粒。由于抗生素的选择压力作用，细菌在分裂繁殖的过程中，会发生基因突变（Mutation）而产生耐药性，一般由亲代直接传递给子代，即垂直进化（Vertical evolution）；此外，耐药性也可以通过转化（Transformation：受体菌直接摄取耐药菌的DNA片段）、转导（Transduction：由噬菌体传递耐药基因给受体菌）、接合（Conjugation：由质粒介导传递耐药基因给受体菌）等方式，即水平演化（Horizontal evolution），从供体细胞转移给其他细菌，使其获得耐药性。
耐药性的几种传播方式
如果我们把经由“垂直进化”的耐药菌比作 “天才少年”，那么来自“水平演化”的耐药菌就是我们中的“三好学生”。近期，顶级学术期刊《Nature Microbiology》和《Science》还揭秘了我们耐药菌家族中两位特别的“优等生”传递耐药性时与众不同的“本领”呢！
霍乱弧菌（Vibrio cholerae）会利用自身的菌毛（Type-IV）从环境中“抓取”其他细菌的抗性基因，该过程称为水平基因转移。这些菌毛就像“穿针引线”一样，通过细胞表面的小孔把外源DNA“缝”入自身的遗传物质中，使细菌自身获得耐药性。
霍乱弧菌利用菌毛抓取环境中的外源DNA
绿色：菌株；红色：外源DNA
大肠杆菌（Escherichia coli）中的耐药菌株细胞膜上存在一种“解毒泵”(TetA蛋白)。当敏感菌株与耐药菌株接触后，耐药菌可以通过质粒，将耐药因子“传染”给敏感菌株；两类菌株接触3小时后，70%的敏感菌株均会变成耐药菌。研究还表明，通过此种“传功”方式（接合传递），可以一次完成多种耐药性的转移，快速制造出大量多重耐药菌。
大肠杆菌快速传递耐药性
红色：敏感菌株；绿色：耐药菌株；黄色亮点：质粒
由此，人们推测耐药性在理论上可以跨菌种间传递，不仅为解释“超级细菌的诞生”提供了思路，而且也给未来缓解细菌耐药性工作带来了极大的挑战。
请人类认真听我们说：
截止目前为止，在世界范围内，耐药菌流行已经演变成了严重的公共健康危机。据世界卫生部门统计，目前每年因耐药菌感染而死亡的患者数量已经相当于流感、肺结核和艾滋病感染的死亡人数总和，且该数字仍会继续上升！倘若你们置之不理，若干年后我们耐药菌必定会成为人类最难对付的敌人，所以，衷心希望你们人类一定要好好爱护自身健康，尽量减少抗生素的使用哦！
附件：
